ponto mais remoto ainda do que Cuiabá sofreu iguais misérias; despertou, porém, risonhas esperanças conhecer-se a existência de aldeias de jesuítas espanhóis a distâncias relativamente pequenas. Os primeiros que foram às reduções encontraram bom acolhimento e obtiveram algum gado. Brotou a idéia entabular comércio e logo outros aventureiros realizaram mais de uma expedição sem o fruto apetecido, porque ordens restritas vedaram quaisquer transações com os portugueses. Nas reduções encontraram notícia de estarem na bacia do Madeira.
Poucos anos antes Francisco de Melo Palheta chegara às aldeias do Mamoré, partindo do Pará. Animado por este exemplo, Manuel Félix de Lima em 1742 atirou-se ao rio Guaporé e foi sair em Belém. Mais tarde João de Sousa de Azevedo embarcou no Arinos, foi dar no Tapajós e voltou pelo Madeira. Apesar das dificuldades de navegação ainda hoje não vencidas, a viagem de um e outro rio foi repetida e aqueles sertões de Noroeste ficaram ligados à baixada do Amazonas.
Outra ligação se estabelecera antes com S. Paulo por via terrestre para evitar os índios brabos. Desde a barra do São Lourenço começaram os Paiaguás e Guaicurus a perseguir as pessoas que iam para Cuiabá ou de lá tornavam. Apareciam de súbito em inúmeras canoas, e conhecendo os mínimos acidentes dos pantanais escolhiam os pontos de ataque e sabiam furtar-se aos que perseguiam. Diz-se que obravam incitados pelos castelhanos de Asunción e é muito possível, porque mineiros e bandeirantes não eram vizinhos para se desejar. Em todo o caso o ouro que tomavam encontrava a saída no Paraguai e tanto bastava para estimulá-los em seus salteios.
O primeiro destes sucessos ocorreu em 1725. Diogo de Sousa com muita gente entrava no Xané, no delta do S. Lourenço, quando apareceu o gentio. Foram mortas seiscentas pessoas: salvaram-se apenas um branco e um preto: como troféu e despojo, os Paiaguás levaram vinte canoas. Repetiram-se os ataques nos anos seguintes, ora mais perto, ora mais longe do Taquari, ponto obrigado
